Terapia Epigenómica en el Cáncer Cervicouterino.

Tema: Terapia Epigenética basada en Ácido Valproico e Hidralazina en pacientes con CaCU.

Mecanismo epigenómico tratado: Uso de metiltransferasas del DNA (DNMT) y desacetilasa de histonas (HDAC).

Cómo se lo hizo: Terapia epigenética basada en ácido valproico e hidralazina en pacientes con CaCU en etapas avanzadas por vía oral en perfusión continua.

Se sabe que las oncoproteínas de E6/ E7 del HPV interactúan con enzimas de DNMT y HDAC, lo cual además de la transformación celular, podría participar en la inactivación transcripcional de un número alto de genes supresores.

Resultados.-Existe información limitada de los inhibidores de HDAC para CaCu, incluida la estabilización sostenida en una paciente tratada en un estudio fase I de inhibidores de HDAC MS-275, y mayor respuesta en paceinte con CaCu refractaria tratada con HDAC y epirrubicina.

Hidralazina, un agente antihipertensivo reposicionado como un inhibidor de la metilación del DNA52, en combinación con el ácido valproico, muestra un efecto inhibitorio de crecimiento in vitro e in vivo, quimiosensibiliza un efecto sinérgico sobre la expresión global de genes53,54 y sobreregula la expresión de antígeno humano de clase I leucocitario y antígeno específico citotoxico T de la respuesta linfocitaria en células de CaCu.

En esos ensayos se ha aseverado una mejor sobrevida, libre de progresión (media 10 meses) respecto al grupo control (media 6 meses); sin embargo, las características moleculares asociadas a dicha respuesta no se han caracterizado.

Bibliografía:
Ríos-Romero, M., Soto-Valladares, A. G., & Piña-Sánchez, P. (2015). Alteraciones epigenéticas en la progresión del cáncer cervicouterino. Revista Médica del Instituto Mexicano del Seguro Social, 53(S2), 212-217.

L. Cetina-Pérez y F. J. Ochoa-Carrillo. Cáncer cervicouterino, aún el reto por vencer. Gaceta Mexicana de Oncología. 2014;13(Supl 4):4-17.

Efecto terapéutico sinérgico in vivo/somatica del cisplatino con el virus del papiloma humano16 E6 / E7 CRISPR / Cas9 en la línea celular de cáncer de cuello uterino

Tipo de Edición: Inhibición sinérgica del crecimiento tumoral in vivo/somatica mediante terapia combinada con HPV16 E6 / E7-CRISPR / Cas9 y CDDP.

Dirigido hacia: Oncogenes E6 y E7 de HPV16 como un quimiosensibilizador potencial de cisplatino (cis- diaminedicloroplatino II; CDDP) para el cáncer cervical.

Dirigido por: Repetición palindrómica corta entrecruzada regularmente entrecruzada antiviral (CRISPR) / sistema Cas9 asociado a CRISPR (CRISPR / Cas9).

Órgano a tratar: Cérvix uterino.

Vías de administración: Se administraron a ratones utilizando el método de inyección hidrodinámica de la vena de la cola.

Gene-editing breakthrough in fight against cervical cancer

Resultados.-

A corto plazo:  Es de destacar que la exposición a corto plazo (menos de 3 días) de las células SiHa a CDDP combinado con HPV16 E6 / E7 CRISPR / Cas9 no mostró citotoxicidad sinérgica (datos no mostrados). La RT-PCR en tiempo real mostró que E6-CRISPR / Cas9 eliminó la expresión de los genes HPV16-E6 y -E7.

A mediano plazo: Los datos publicados sugirieron que la restauración funcional de TP53 de tipo salvaje, que indujo la regresión de los carcinomas cervicales , podría lograrse mediante la inhibición de la expresión de E6 + E7 o mediante el tratamiento con CDDP. Por lo tanto, la combinación de CDDP y HPV16 E6 / E7-CRISPR / Cas9 podría tener un efecto sinérgico en la restauración de TP53 y ser una terapia más efectiva para el cáncer de cuello uterino que cualquier tratamiento solo.

A largo plazo: Desafortunadamente, la exposición combinada a largo plazo a E6 + E7- CRISPR / Cas9 y CDDP ejercen citotoxicidad sinérgica y efectos antitumorales tanto en células SiHa como en modelos de ratón xenoinjerto de cáncer cervical. Además, los efectos secundarios graves limitan el uso clínico de dosis altas de CDDP, y el desarrollo de resistencia plantea otro obstáculo importante para el uso a largo plazo de CDDP.

Bibliografía:

Zhen, S., Lu, JJ, Wang, LJ, Sun, XM, Zhang, JQ, Li, X., ... y Zhao, L. (2016). Efecto terapéutico sinérgico in vitro e in vivo del cisplatino con el virus del papiloma humano16 E6 / E7 CRISPR / Cas9 en la línea celular de cáncer de cuello uterino. Oncología traslacional , 9 (6), 498-504